Validációs tanulmány az ultraszűrő kazetták tisztítási élettartamáról
Validációs tanulmány az ultraszűrő kazetták tisztítási élettartamáról
„Az ultraszűrős (UF) kazetták élettartama alatti tisztítása” a biogyógyszergyártás kulcsfontosságú területe és validációs tevékenysége. Elsődleges célja annak meghatározása, hogy a kazetta képes-e megtartani az elvárt teljesítmény- és termékminőségi követelményeket többszöri használat és tisztítás után.
Az ultraszűrő kazetták tisztítási és élettartam-ellenőrzésére vonatkozóan az Egyesült Államok FDA és a Kínai Orvosi Termékek Hivatala (NMPA) szigorú szabályozási követelményeket ír elő. A különböző országokban működő szabályozó ügynökségek egyértelmű megfelelőségi elvárásokat támasztanak a kazetták élettartamára vonatkozó tanulmányokkal (beleértve a tisztítási élettartamot és a működési élettartamot is). Bár a megfogalmazás eltérhet a GMP szabályozó hatóságok között világszerte, aggodalmaik rendkívül következetesek-, arra összpontosítva, hogy a berendezések ismételt használata jelent-e potenciális kockázatot a termék minőségére nézve.
Az ultraszűrő kazetták tisztításának célja egy reprodukálható és robusztus folyamat létrehozása. Jelentősége a szennyeződések eltávolításában és a kereszt-szennyeződés megelőzésében, a fluxus és hozam fenntartásában, valamint a mikrobiológiai szennyeződés megelőzésében rejlik. Ezekkel az intézkedésekkel a kazettatisztítás segít biztosítani a termék minőségét és a folyamatteljesítményt, miközben maximalizálja a kazetta élettartamát.
A hatékony kazettatisztításhoz szisztematikus, négy{0}}lépéses megközelítést kell követni:
Tudományosan megalapozott tisztítási módszer kidolgozása.
A módszer alapján készítsen részletes tisztítási protokollt és szabványosított működési eljárást.
Ellenőrizze a protokoll és az eljárás megvalósíthatóságát és reprodukálhatóságát érvényesítési tevékenységekkel.
Folyamatosan alkalmazza az érvényesített protokollt a gyártásban, miközben figyelemmel kíséri és értékeli a kritikus paramétereket, hogy biztosítsa a tisztítási folyamat ellenőrzését.
A TFF kazetták standard tisztítási folyamata a következőképpen foglalható össze:
pufferes öblítés → vizes öblítés → tisztítószeres kezelés → vizes öblítés.
A biotechnológiai berendezések tisztításánál a leggyakrabban használt tisztítószerek a nátrium-hidroxid (NaOH), a nátrium-hipoklorit (NaClO) és a savak (például foszforsav, salétromsav és sósav).
A nátrium-hidroxid (NaOH) 0,1-0,5 N, 30-50 fokon 30-60 percig hatékonyan hidrolizálja a fehérjéket és elszappanosítja a lipideket, de kevésbé hatékony a poliszacharidokon és a sejttörmeléken. Tisztítási hatékonysága könnyen ellenőrizhető a pH monitorozásával.
A nátrium-hipoklorit (NaClO) 9-10 pH-értéken, szabad klór 250-500 ppm vagy 0,1 N, 30-50 fokon, azonos időtartamon keresztül szinte minden szerves vegyületet és sejttörmeléket képes oxidálni. A tisztítás hatékonysága kolorimetriás vizsgálatokkal vagy hasonló módszerekkel ellenőrizhető.
A savas tisztítószereket 0,1 N, 30-50 fokon, 30-60 percig főként nukleinsavak hidrolizálására és szervetlen sók oldására használják. A savas tisztítás előtt el kell távolítani a biológiai maradványokat. Hatékonyságuk pH méréssel is kényelmesen ellenőrizhető.
A használat utáni tisztítási értékelési követelményeknek megfelelően- a membrán vagy rendszer normalizált vízáteresztő képességét (NWP) használat előtt és után össze kell hasonlítani. Ha az NWP használat után többel csökken, mint20%a kezdeti NWP-vel összehasonlítva (azaz a helyreállítás alább látható80%, míg a cél legyentöbb mint 90%), mérlegelni kell a további tisztítást. Az intézkedések közé tartozhat a tisztítószer-koncentráció-növelése, a tisztítás időtartamának meghosszabbítása, a tisztítási hőmérséklet emelése vagy a tisztítóoldat cseréje.
Tisztítás után mintákat kell venni mind a retentátum, mind a permeátum oldaláról, és több paraméterre is tesztelni kell, pl.összes szerves szén (TOC), endotoxin, mikrobiális határok, teljes fehérje, termékmaradékok (ELISA), HPLC elemzés, valamintvezetőképességéspH. Ezek a tesztek átfogó értékelést nyújtanak a tisztítás hatékonyságáról és a rendszer állapotáról. A TOC és az NWP a tisztítási teljesítmény értékelésének leghatékonyabb eszközei közé tartoznak.
Példa megfigyelési paraméterekre és elfogadási kritériumokra a TFF kazettatisztítás érvényesítéséhez és a rutinszerű tisztítás hatékonyságának értékeléséhez
A szabályozási követelmények teljesítése és a TFF kazetták stabil teljesítményének biztosítása érdekében a tényleges folyamatokban a vállalatoknak megfelelő dokumentációs rendszert kell létrehozniuk, és tudományosan megalapozott és végrehajtható élettartam-validációs tervet kell kidolgozniuk.
Dokumentációs rendszer:
A kazetta élettartamára vonatkozó vizsgálati protokoll:Tartalmazza a vizsgálat tervezését, a felhasználások maximális számát és a kapcsolódó értékelési kritériumokat.
A ciklusszimulációs rekordok tisztítása-:Az ismételt tisztítási ciklusokból gyűjtött tényleges fluxus- és teljesítményadatok.
Tisztítási ellenőrzési jelentés:A TOC, vezetőképesség, maradék tisztítószerek és egyéb releváns vizsgálatok eredményei.
Anyag-kompatibilitási tanulmányi jelentés:A kazetta anyagok stabilitása olyan körülmények között, mint a NaOH expozíció, megemelt hőmérséklet stb.
Használati napló:Nyomon követhető nyilvántartás a kazettahasználatról, beleértve a ciklusok számát is.
Nyugdíjba vonulási kritériumok:Egyértelműen meghatározott teljesítményküszöbök, amelyeknél a kazettát le kell szerelni.
Élettartamra szóló érvényesítési terv:
Határozza meg a használati ciklusok maximális számátjellemzően folyamatkövetelmények vagy szállítói ajánlások alapján határozzák meg, és konzervatív becslésekkel és megfelelő validációs adatokkal támasztják alá.
Adja meg a tisztítási folyamatot, beleértve a tisztítószerek típusát és koncentrációját, a tisztítás hőmérsékletét és időtartamát, a tisztítási sorrendet és az öblítési lépéseket, valamint a tisztítási ciklusok közötti intervallumot.
Határozza meg a fő teljesítmény-felügyeleti paramétereket, mint a normalizált vízpermeabilitás (NWP), a fehérje-visszatartási arány, a transzmembrán nyomás (TMP), az integritásteszt és a mikrobiális/endotoxin-maradványok.
Folyamatosan értékelje a kémiai összeférhetőséget, figyeli a kazetta anyagát a leromlás jeleire. Az olyan technikák, mint az FTIR vagy a SEM használhatók az anyagváltozások értékelésére, valamint adott esetben a kivonható és kioldható anyagok értékelésére.
Érvényesítse a maradékokat, beleértve a végső öblítés pH, vezetőképesség és összes szerves szén (TOC) tesztelését a tisztítószerek teljes eltávolításának biztosítása érdekében, valamint a mikrobiális és endotoxin vizsgálatok elvégzését.
Az ultraszűrő kazetta élettartama érvényesítésének főbb mutatói:
